破解“卡脖子”难题，构建基因编辑底层技术壁垒

针对上述问题，贝斯昂科生物科技有限公司（Base Therapeutics）（以下简称“贝斯生物”）从上海科技大学获得了黄行许教授团队研发具有自主知识产权的、且全球可自由实施（freedom to operate, FTO）的碱基编辑技术（base editing）的独占授权。该发明采用蛋白工程构建了一个全新的碱基编辑器ceBE（cas-embedding base editor），将DNA和RNA上的脱靶降到了与背景突变率一致的水平，并且具有更高的编辑效率以及较小的尺寸。从自由实施的角度，这项技术也不受限于CRISPR/Cas9“卡脖子”的专利技术。该技术自从2020年发表相关论文以来，已经在人T细胞、NK细胞、造血干细胞、iPSC、HESC、视网膜色素层细胞等10余种不同类型的人体原代细胞以及小鼠中得到了广泛的重复和验证，包括一些第三方实验室及公司的验证。证明了其编辑的高效和极低的脱靶。

据贝斯生物创始人徐天宏博士介绍：“贝斯生物的碱基编辑专利技术采用蛋白工程的方式，重新构建了一个新的人工蛋白，在与sgRNA结合后，这个人工蛋白具备Cas9蛋白的识别并结合DNA序列的能力，同时具备脱氨酶活性，可以实现高效编辑。并且，由于这是一个新的人工蛋白，不同于现有的Cas蛋白和脱氨酶蛋白，可以独立于刘如谦等的碱基编辑专利以及张峰、Emmanuel Charpentier、Jenifer Doudna等的基因编辑专利之外，实现自由实施。”

贝斯生物拥有多项碱基编辑专利，并构建了一个丰富的碱基编辑生态系统，其中包括超过200种不同优化方案的脱氨酶和Cas酶组合的碱基编辑工具，以满足不同的编辑需求。贝斯生物开发的compact ceBE，包含promoter等所有原件的全长只有4.7Kb，可以包装进一个AAV里面进行递送。此外，贝斯生物拥有先导编辑技术ePE（efficient prime editor），编辑效率处于行业领先地位。

在编辑工具这一底层核心技术的支撑下，贝斯生物着手开发碱基编辑的NK细胞疗法和体内碱基编辑疗法，后续成果百花齐放。

鉴于NK细胞能够清除脱靶效应产生的变异细胞这一特性， NK细胞成为将基因编辑/碱基编辑推向临床应用最安全的应用场景之一。NK赛道的火热也令各类NK细胞产品不断出现，近年来中美两国在这一领域的研究都得到了快速发展，目前NK疗法主要面临NK细胞体外扩增困难、原代NK细胞难以实现遗传操作等挑战。

基于贝斯生物的创始人朱诗国教授在NK 细胞领域长达20年的专注研究，贝斯生物团队开发了碱基编辑/先导编辑的人外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）来源的通用现货型NK细胞疗法产品（Super-NK），首款Super-NK产品已经进入IIT临床试验阶段，是世界上最早进入临床研究的碱基编辑产品之一。转染效率低一直是制约PBMC来源的NK细胞疗法大规模应用的的关键障碍，具有极高的技术壁垒，贝斯生物团队从2014年开始着手解决这个世界难题，从最初的0%一直到目前外周血来源的NK细胞的转染效率可以稳定达到80%以上。是业界水平的4-5倍。贝斯生物团队历时16年搭建成熟稳定的NK细胞体外扩增及活化体系eNK，可将外周血来源NK在3周扩增百万倍，贝斯生物的eNK可以将CD16表达显著增强，激活信号NKG2D表达增强数十倍，响应实体肿瘤趋化因子CXCR3受体表达增强20倍。

同时，贝斯生物亦在开发针对不同适应症的Super-NK产品，满足实体肿瘤、血液肿瘤、病毒感染等多个领域的未被满足临床需求。对于这一细分产品领域，徐天宏博士指出：“NK疗法具有相当大的潜力，预计从现在开始3-5年就会有第一个产品获批。当然，我们希望贝斯的产品成为第一个。”

除此之外，贝斯生物采用自主开发的非病毒高效眼底递送系统ELP递送“0脱靶”的碱基编辑器ceBE，实现了高效的靶向编辑效率，目前正在开展碱基编辑体内基因治疗临床前研究；同时凭借专利保护的底层编辑工具的先进性，贝斯生物积极拓展与外部企业技术授权或合作开发的新机会，目前已分别与国内外两家领先企业合作开发不同领域的基因编辑产品。

成立1年半便取得如此战绩，徐天宏博士指出：“贝斯生物成立以来，组建了一支在基因编辑和NK细胞研发、细胞产品生产、工艺开发、QA/QC、临床研究等方面拥有丰富经验的团队，并在浦东金桥建成了可以满足注册临床和早期商业化生产的GMP生产基地。我们也将进一步加速技术平台升级，以推动FIC创新产品的临床研究，加速细胞与基因编辑药物的临床应用和全球布局，为中国本土的基因治疗发展推陈出新。”